Clifford: Il Grande Cane Rosso, diretto da Walt Becker, racconta la storia di un cucciolo di cane di colore rosso, che viene regalato a una bambina, Emily Elizabeth (Darby Camp), per il suo compleanno da un uomo anziano molto eccentrico (John Cleese). Quando la bimba chiede quanto diventerà grande il cucciolo, l'uomo le risponde che tutto dipende da quanto affetto lei gli darà. Emily, però, non immagina che sia letteralmente così e il giorno dopo, quando si sveglia, si rende conto che Clifford, questo il nome del cucciolo, è cresciuto a tal punto da essere diventato un cane fuori misura.
Ora Clifford è ancora un cucciolo, ma è altro più di 3 metri e con le sue enormi dimensioni getta il piccolo appartamento di New York, in cui vive Emily, nel completo caos. A occuparsi di questo gigantesco problema sono la sua padroncina e suo zio Casey (Jack Whitehall), che dovranno risolvere la situazione prima che la madre di Emily torni a casa. Per Emily e Casey inizia così una grande avventura - in tutti i sensi - in giro per la Grande Mela insieme al gigantesco cucciolo rosso.