Spider-Man 2, il film diretto nel 2004 da Sam Raimi, vede Peter Parker (Tobey Maguire) dilaniato tra la sua identità segreta di Spiderman e la sua normale vita di studente.
Peter non è riuscito a tenersi la sua Mary Jane (Kirsten Dunst), di cui è tutt'ora innamorato. La giovane ragazza è ora un'attrice di teatro e ha una nuova relazione sentimentale.
Guidato dal solo dovere e dalle sue responsabilità di supereroe, Peter vede ne suoi super poteri una grande dono ma li vive anche come una terribile maledizione.
Anche la sua amicizia con Harry Osborn (James Franco) sembra minacciata. Harry è sempre più deciso a vendicarsi di Spider-Man, che ritiene responsabile della morte di suo padre.
Come se non bastasse, la vita di Peter sta per complicarsi ulteriormente: un nuovo pericoloso nemico si profila all'orizzonte, si tratta del temibile Dr Otto Octavius (Alfred Molina), meglio noto come Doc Octopus.
Assillato dalle scelte e dalle prove che coinvolgono sia la sua vita privata che il futuro del mondo, Peter deve affrontare il suo destino e far ricorso a tutti i suoi poteri per combattere su tutti i fronti.